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智飞生物研究报告:自研代理双轮驱动,疫苗龙头成长进行时

2022-11-26 14:22:31 2933

摘要:(报告出品方/作者:东方证券,刘恩阳,裴晓鹏)一、销售和研发并重的国产疫苗龙头企业1.1、始终聚焦于疫苗领域,产品储备丰富智飞生物始终聚焦于疫苗、生物制品的研发、生产、销售、推广、配送及进出口,是疫苗板块的 龙头企业。公司 2002 年成立...

(报告出品方/作者:东方证券,刘恩阳,裴晓鹏)

一、销售和研发并重的国产疫苗龙头企业

1.1、始终聚焦于疫苗领域,产品储备丰富

智飞生物始终聚焦于疫苗、生物制品的研发、生产、销售、推广、配送及进出口,是疫苗板块的 龙头企业。公司 2002 年成立,先后获得 AC 群结合疫苗、ACYW135 群多糖疫苗、Hib 疫苗的上 市生产批准;2014 年,公司自主研发产品 AC-Hib 联合疫苗上市,成为全球独家产品,填补了国 内流脑和流感嗜血杆菌联合疫苗的空白;随后,公司先后获批重组结核杆菌融合蛋白(EC,宜卡) 和母牛分枝杆菌疫苗(微卡),补齐了成人结核杆菌筛查和疫苗矩阵;同时,公司还储备有大量 在研疫苗管线,长期发展可期。此外,公司与默沙东长期保持经销与推广合作关系,是默沙东 HPV 疫苗、轮状病毒疫苗等的国内独家代理商。

公司始终坚持“技术+市场”的双轮驱动模式,市场与研发相互促进、相互转化,形成独具特色 且领先市场的核心竞争力。公司全资控股五家子公司、参股两家子公司,集研发、生产、销售、 推广、配送及进出口为一体。其中智飞绿竹和智飞龙科马主要负责自研疫苗产品的研发及生产, 其余子公司主要负责产品销售及推广,协同效应显著。 从股权结构来看,公司实控人为董事长蒋仁生,截至 2022/9/6,合计持股比例达 48.32%,其 兄弟蒋凌峰、蒋喜生分别持股 5.4%和 0.7%,整体管理层较为稳定。

1.2、研发与营销双轮驱动,自研产品成长空间不断打开

公司主要营收均来自于疫苗业务,分为自研产品和代理产品两部分。 公司自研管线储备丰富,结构清晰、层次分明,并通过不断优化,已形成具有行业竞争力的产品 矩阵,包括结核产品矩阵、狂犬病疫苗矩阵、呼吸道病毒矩阵、肺炎疫苗矩阵、肠道疾病疫苗矩 阵、脑膜炎疾病矩阵。已上市的在售产品主要有 ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4)、 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗(MCV2)、b 型流感嗜血杆菌结合疫苗(Hib)、注射用母牛 分枝杆菌(微卡)、重组结核杆菌融合蛋白(EC,宜卡)以及重组新型冠状病毒疫苗(紧急获批 使用,CHO 细胞)。

此外,公司长期与默沙东保持友好合作关系。早在 2011 年,公司便与默沙东签署了《市场推广 服务合同》,负责默沙东麻疹风疹腮腺炎三联疫苗、23 价肺炎球菌多糖疫苗在中国大陆区域的市 场推广工作。目前公司代理产品主要是默沙东的 HPV 四价和九价疫苗、五价轮状病毒疫苗、23 价肺炎球菌多糖疫苗、甲型肝炎纯化灭活疫苗。公司不断加强研发技术与市场营销能力,形成了自己独特的竞争优势。 从研发技术来看,公司十分注重科研队伍及研发平台建设,自主产品研发投入始终保持在行业前 列,研发团队规模稳步扩充,研发人员数量呈逐年递增趋势。公司在研管线储备丰富,现有研发基地 2 个、研发中心 1 个,在研项目 28 个(包括进入注册程 序及临床、临床前项目),同样在行业内处于领先地位。

进一步来看,公司已构建起多个疫苗研发平台,广泛覆盖了多种疫苗开发路径,包括多糖和多糖 蛋白结合疫苗技术平台、组分技术平台、灭活疫苗技术平台、基因重组技术平台、mRNA 疫苗技 术平台、腺病毒载体疫苗技术平台、人二倍体细胞株技术平台、新型多联多价技术平台、新型佐 剂技术平台等。从公司所获专利也可看出,公司在多糖-蛋白结合、佐剂技术、纯化技术、抗原 抗体制备等方面具备优势,有力推进研发管线发展,促进产品矩阵的协同构建,保障企业发展。

从市场营销来看,公司极其注重市场策略的定制与市场队伍的建设,已形成了较为成熟的营销网 络。公司的营销网络实现覆盖全国 31 个省、自治区、直辖市,300 多个地市,2600 多个区县, 30000 多个基层卫生服务点(乡镇接种点、社区门诊),为其提供持续、快捷、全面的优质服务, 有效保障了公司自研产品及代理默沙东进口疫苗产品持续上量。 2015 年到 2020 年,销售人员数量逐年增加且在公司人员占比中达到 50%以上,与同行业对比, 人员数量处于绝对领先地位。

1.3、代理产品仍占营收主要部分,自研产品开始发力

公司为默沙东国内疫苗产品的独家代理商,于 2017 年签约四价 HPV 疫苗推广经销协议、2018 年签订补充代理九价 HPV 疫苗。受益于 HPV 疫苗的高景气,代理业务拉动公司营业收入快速增 长,贡献了大部分营业收入。 2021 年,公司新冠疫苗紧急获批上市使用,拉动公司自营业务开始发力,同年,公司结核矩阵 重磅产品微卡、宜卡相继上市,更多重磅产品也进入研发后期,自研产品有望打造第二成长曲线。从经营数据来看,公司营收和净利润端均保持快速增长趋势,营业收入从 2017 年的 13.43 亿元 增长至 2021 年的 306.52 亿元,CAGR 为 118.6%,归母净利润从 2017 年的 4.32 亿元增长 至 2021 年的 102.09 亿元,CAGR 达到 120.4%。

从毛利率来看,公司综合毛利率近几年在 40%左右的水平,随自研和代理产品结构变化有所波动, 其中自研产品毛利率一直维持 90%左右的高位水平,代理产品毛利较低在 35%左右。随着公司 研发投入的增多,未来自研产品不断面世,产品结构逐渐稳定,预计毛利率将会保持在稳定水平。

二、代理产品持续增长,自研产品接棒前行

2.1、代理产品矩阵:默沙东国内独家代理商,大品种助力成长

2.1.1、HPV疫苗(佳达修&佳达修9)

目前全球已上市的 HPV 疫苗共 5 种,其中二价疫苗有三种分别由葛兰素史克(GSK)、万泰生 物、沃森生物生产,而高价疫苗包括九价和四价两种,仅默沙东可以生产。公司作为默沙东国内 独家代理商,充分受益于 HPV 行业的增长,拉动营收快速放量。

HPV 疫苗可以预防相关 HPV 亚型病毒的持续感染,而高危型 HPV 持续感染与多种癌症高度相 关。目前已确定的 HPV 病毒亚型有 200 多种,其中 2017 年 IARC 最新定义的高危型 HPV 包括 12 种与人类癌症明确相关的亚型。有研究显示,几乎 100%的子宫颈癌、88%的肛门癌、43%的 外阴癌以及口咽癌等肿瘤均与高危型 HPV 持续性感染有关,其中以 HPV16/18 诱发癌变的风险最 高。低危型 HPV 感染引起生殖器疣等良性病变,约 90%的生殖器疣由 HPV6/11 感染引起。 HPV 感染及相关疾病给人民健康生活造成了巨大负担。根据全球最新癌症数据,2020 年我国女 性新发宫颈癌 11 万例,在所有恶性肿瘤中排名第 6 位,死亡人数 6 万例,在女性癌症死亡中位列 第 7 位。

HPV 疫苗是防控 HPV 感染相关疾病的一级预防措施。《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共 识》指出,接种 HPV 疫苗是预防 HPV 感染最有效的方法。HPV疫苗主要覆盖感染率高的高危亚 型,覆盖亚型更多,就能更大程度上预防宫颈癌。临床实验证明,二价疫苗(16/18 型)与四价疫苗(6/11/16/18 型)可以预防 70%的宫颈癌,四价疫苗可同时预防HPV6、11 型引发的生殖器 疣,九价疫苗(6/11/16/18/31/33/45/52/58 型)可以预防92%的宫颈癌。 HPV 疫苗在我国获批上市后,因对HPV及相关疾病的良好预防效果迅速获得市场的青睐,批签 发数量(批次)自 2017 年始终保持着高速增长。其中,九价HPV疫苗最受市场欢迎,尽管批签 发数量在 2021 年达到1021万剂,仍一苗难求,全国多地采用摇号抽签方式进行分配,以深圳为 例 2021 年共摇号8次,中签率为1.229%~3.859%不等。

虽然批签发数量保持高速增长,但渗透率依然很低。从国内 HPV 疫苗渗透率来看,截至 2021 年 底我国仅四款 HPV 疫苗获批,获批后累计签发数量约为 6634 万支,人均注射在 2.5 支左右,覆 盖人次约为 2654 万人。而目前我国 9-45 岁的女性适龄人口大概为 3.3 亿人,覆盖率仅为 8.0%, 远低于美国等发达国家水平。由于 HPV 疫苗是非免疫规划下的自费疫苗,加上家长接种意识不足, 我国适龄女性儿童接种率极低。

国内积极拥护 WHO 消除宫颈癌战略,政策支持接种 HPV 疫苗,渗透率迎来提升机遇。世界卫生 组织(WHO)2020 年发布《加速消除宫颈癌全球战略》,计划全球 194 个国家携手,在 2030 年 实现 90%的女孩在 15 岁之前完成 HPV 疫苗接种的目标,配合有效的筛查和治疗,承诺在全球范 围内消除宫颈癌。国家卫健委表示,中国将通过接种疫苗、筛查和治疗三级防治路径,积极支持 《加速消除宫颈癌全球战略》。从国内远期市场空间来看,目前国内渗透率较低,预计低龄儿童和青少年渗透率提升会快于 26 岁 以上人群。根据初步测算,我们预计在目前渗透率基础上,到 2025 年 9-15 岁女性渗透率有望再 提升 40%、16-26 岁女性提升 25%、27-45 岁女性提升 15%,对应到国内 HPV 疫苗市场,空间 广阔。

从国内在研的 HPV 疫苗竞争格局来看,中短期竞争格局尚可。国内目前在研 HPV 疫苗管线超过 15 种,但短期来看,四价、九价等高价 HPV 疫苗国产化仍需要一定的时间。 默沙东的九价 HPV 疫苗凭借最广泛的保护效力仍是 16-26 岁适龄女性接种的第一选择,适用年龄 扩大后为低龄女性和 26 岁以上女性提供了新的选择。四价较双价 HPV 疫苗,可额外预防 90%由 HPV6/11 引起的生殖器疣,相比于九价 HPV 疫苗价格更低,可作为 26 岁以上适龄人口接种的另 一有力选择。因此,公司仍将受益于行业渗透率较低及需求旺盛,预计短期内将继续保持快速增 长趋势。

2.1.2、五价轮状病毒疫苗

轮状病毒(rotavirus,RV)是全球 5 岁以下儿童重度胃肠炎甚至死亡的主要病因。根据内层衣 壳蛋白 VP6 抗原特征可以将 RV 分为 10 个组群(A~J 组),A 组 RV 可感染人和多数哺乳动物, 也是 5 岁以下儿童急性胃肠炎(腹泻)最为常见的病原体。而外层衣壳蛋白 VP7 和 VP4 分别决定 RV 不同的血清型(G 型、P 型),通常采用 G 和 P 双命名系统来确定毒株类型。中国 RV 监测的 数据显示,2012 年后中国主要流行的 RV 毒株为 A 群组的 G9P[8]、G3P[8]、G1P[8]、G2P[4]和 G4P[8]。 轮状病毒导致的疾病负担沉重,接种疫苗是最有效措施。几乎每名儿童在 5 岁之前均感染过≥1 次 RV。中国 5 岁以下儿童腹泻死亡中轮状病毒胃肠炎(RVEG)导致的死亡占比达到 35%。

竞争格局良好,代理五价轮状病毒疫苗优势明显。目前,在我国获批上市的 RV 疫苗仅有 2 种: 2001 年上市的由兰州所研制的口服轮状病毒活疫苗(罗特威)、2018 年上市的默沙东口服五价 重配轮状病毒减毒活疫苗(RotaTeq)。罗特威只覆盖单一型别 G10P[15],而且需要每年口服 1 剂次,相比之下 RotaTeq 在覆盖型别和接种程序上都更有优势。 RotaTeq 保护效力更优。广州的一项病例对照研究显示,接种 1 剂罗特威在 9~11 月龄的保护效 果为 44.3%,12~17 月龄为 52.8%,18~35 月龄为 51.8%。而 RotaTeq 在我国的三期临床试验数 据显示,对于疫苗所覆盖型别引起的任意程度的 RVGE,保护效力为 69.9%,对严重 RVGE 的保 护效力为 78.9%。从批签发数据来看,五价轮状疫苗自上市后带动轮状疫苗市场持续扩容,RotaTeq 竞争优势显著, 有望保持良好增长态势。

2021 年公司口服五价轮状病毒疫苗累计批签发 731 万剂,较 2020 年的 399 万剂增长率达到 83%。 截至 2022 年 4 月 30 日,兰州所罗特威批签发 45 批次,数量估算约 241 万剂,公司口服五价轮 状病毒疫苗批签发 44 批次,数量估算约为 366 万剂,保持良好增长态势。 从在研管线来看,目前我国有多个轮状病毒疫苗在研,其中进度最快的是兰州所的三价轮状病毒 疫苗,已处于申报生产阶段,覆盖 G2、G3、G4 三个型别,但均与 RotaTeq 重合,预计上市后 对 RotaTeq 的冲击较小。良好的竞争格局在中短期仍可保持。除代理默沙东的口服五价轮状病毒疫苗外,公司自研的轮状病毒灭活疫苗目前正处于 I 期临床试 验阶段,研发成功后将丰富公司自研产品覆盖领域,提高整体竞争力。

2.1.3、肺炎球菌疫苗(代理+自主)

肺炎链球菌(Spn)感染常见于婴幼儿及老年人,可引起肺炎、脑膜炎等疾病。肺炎链球菌可分 为90多个血清型,但是能真正致病的血清型仅有 20 多种,其中在我国以 19F、19A、23F、14和6B型为主。Spn是一种条件致病菌,可定植在人的鼻咽部,通常情况下并不致病 。 当定植的环境发生变化,如机体抵抗力下降、麻疹或流感等呼吸道病毒感染、营养不良或年老体弱等情况下,Spn将透过黏膜防御体系发生侵袭性感染。Spn是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌,也是引起急性中耳炎和鼻窦炎等的常见病因。

国内肺炎球菌性疾病发病率仍居于高位,防治压力大。据一项 2018 年公布的研究显示,全球<5 岁死于 Spn 感染的儿童约为 29.4 万,且发展中国家和地区的发病率和死亡率均高于发达国家和地 区。其中,全球<5 岁儿童肺炎球菌性疾病(PD)病例数最高的 10 个国家全部位于非洲和亚洲, 占全球总病例数的 66%,而中国位列第二位,占全球总病例数的 12%。WHO 对可用疫苗预防的 疾病分级中,将 PD 划分为需“极高优先度”使用疫苗预防的疾病,与疟疾并列。

23 价肺炎球菌多糖疫苗目前是 5 岁以上人群的唯一选择。目前国内市场上的肺炎球菌疫苗主要分 为 13 价肺炎球菌多糖结合疫苗(PCV13)和 23 价肺炎球菌多糖疫苗(PPV23),最早分别于 2016 年和 1998 年上市。其中结合疫苗 PCV13 的应答类型为体液/细胞免疫,抗原为 T 细胞依赖 抗原(全抗原),接种后可形成免疫记忆,可产生再次免疫应答,免疫持续时间长,尤其可对2岁以 下婴幼儿具有非常好的保护作用。而 PPV23 的应答类型为体液免疫,抗原是非 T 细胞依赖抗原 (半抗原),不能产生免疫记忆,对小年龄段儿童尤其是对 2 岁以下婴幼儿保护效果不佳,但因 PPV23 覆盖血清型更广,因此在免疫系统发育较为成熟的 2 岁以上人群中有较好的保护效力,也 是目前 5 岁以上人群接种的唯一选择。

从国内现有竞争格局来看,已获批上市的 PCV13 共 3 家,康泰生物和沃森生物适用人群更广(6 周龄-5 周岁);已获批上市的 PPV23 共 5 家,其中沃森、康泰两款肺炎疫苗均有上市产品。从批签发数量来看,随着肺炎疫苗上市厂商增多,不论是低龄儿童的 PCV13、还是更大范围的 PPV23 都处于持续增长态势中,渗透率有望不断提升。 PPV23 接种人群适用范围更广,需求相对来说具有一定波动性。2021 年受新冠肺炎疫情影响, 非新冠肺炎疫苗批签发数量普遍降低,PPV23 批签发有所放缓。同时,默沙东的批签发数量在 2021年仍逆势增长,根据智飞生物最新年报数据,2021全年批签发数量达 147.57万支,较2020 年增长 208.4%。

除代理产品外,公司自研 23 价肺炎球菌多糖疫苗已完成 III 期临床试验,并已向国家药监局提交 生产注册申请,若进展顺利将进一步完善肺炎疫苗产品矩阵。 此外,从在研管线来看,除了智飞绿竹外兰州所也已完成临床 III 期试验,科兴生物获批上市后也 有望占据一定份额,行业竞争格局愈加激烈。

但从长期来看,PPV23 是一个持续增长的成人疫苗,目前行业渗透率仍然很低。WHO 建议是 65 岁以上健康老年人、尤其是公共机构生活的老年人、50 岁及以上所有人群、2-50 岁之间慢性病患 者接种 23 价肺炎球菌多糖疫苗。目前国内 PPV23 主要用于接种 2 岁以上高危人群以预防肺炎球 菌性肺炎及 50 岁以上人群常规接种,对于肺炎球菌感染高风险人群,可间隔 5 年后复种。作为一款自愿接种的成人疫苗,PPV23 放量速度不会像儿童疫苗出现高速增长态势,但仍受益接种意识 提升和国家政策支持,空间持续打开。根据欧林生物招股说明书中灼识咨询预测,23 价肺炎多糖 疫苗市场规模将由 2019 年的 18.9 亿增加到 2030 年的 44.7 亿元左右。

PCV13 则是疫苗届的明星品种,素有“黄金品种”之称,辉瑞最早研制上市,自 2010 年获批上 市后连续多年成为全球最畅销的疫苗品种,2020 年该疫苗全球销售额达到 58.5 亿美元,成为辉 瑞的“现金奶牛”。不同于 PPV23,PCV13 作为儿童疫苗需求具备刚性和可持续性,在 2021 年 常规疫苗普遍批签发下降的形势下仍维持增长态势,并随着国产产品上市,批签发量近几年持续 增长。从国内潜在空间来看,每年新生儿数量在 1000 万以上,按照 4 针接种程序、458 元/针的 国产产品价格估计,国内空间将在 180 亿以上,市场空间广阔。 公司自研产品 15 价肺炎结合疫苗已进入临床 III 期,同时艾美、康希诺的相关结合疫苗产品也进 入临床 III 期,整体竞争格局良好,公司产品有望上市后进一步补充肺炎疫苗矩阵,参与分享广阔 市场空间。

2.2、自主产品矩阵:新冠疫苗拉动自研放量,潜力品种将陆续上市

2.2.1、新冠疫苗(CHO细胞)

公司新冠疫苗(CHO 细胞)产品作为首个国产重组蛋白疫苗 2022 年 3 月获批上市,并可作为序 贯加强针。公司与中科院微生物研究所合作开发的重组新型冠状病毒蛋白疫苗(CHO 细胞)—— 智克威得,于 2021 年 3 月被纳入紧急使用,2022 年 2 月又获批作为序贯加强针进行加强免疫, 并于 2022 年 3 月 1 日正式获批附条件上市,首个获批的国产重组新冠病毒蛋白疫苗。 III 期临床数据公布,短期及长期保护效力分别达 81.4%、75.7%。2022 年 5 月 4 日,新英格兰医 学杂志(The New England Journal of Medicine,NEJM)发表了智克威得的 III 期临床试验数据。 该临床试验从 2020 年 12 月 12日开始,采用随机、双盲和安慰剂对照的方法,在乌兹别克斯坦、 印度尼西亚、巴基斯坦、厄瓜多尔等国家的 31 个临床中心和 1 个国内临床中心开展,共招募 18 周岁以上 28904 人。

短期有效性分析中,截至 2021 年 6 月 30 日,疫苗预防不同严重程度新冠肺炎的保护效力达 81.4%,对重症-危重症新冠肺炎的保护效力达 92.9%;对新冠肺炎引起死亡的保护效力达到 100%;在 60 岁以上人群中,疫苗的保护效力为 87.6%。同时,该疫苗对 Delta 变异株的保护率 为 81.4%,而对 Alpha 变异株的保护率为 92.7%。长期有效性分析中,截至 2021 年 12 月 15 日, 疫苗预防不同严重程度新冠肺炎的保护效力仍然可达 75.7%,对重症-危重症新冠肺炎的保护效力 达87.6%;对新冠肺炎引起死亡的保护效力达到86.5%。对Delta变异株的保护率仍然高达76.1%, 而对 Alpha 变异株的保护率为 88.3%。

基础免疫全程接种率近 90%,序贯(异源)加强免疫仍有巨大空间。 国务院联防联控机制新闻发布会公布最新数据,截至 6 月 4 日全国累计报告接种新冠疫苗 33 亿 8391.8 万剂次,至少接种 1 剂次和全程接种人数分别占全国总人口的 91.56%、89.17%, 接种率 位居世界前列。在加强针接种方面,完成加强免疫接种 7 亿 7997.7 万人,其中序贯加强免疫接种 3834 万人,占比不到完成加强免疫人数的 5%。

研究显示,序贯加强优于同源加强。2022 年 3 月 15 日,广州医科大学广州市第一人民医院联合 广州医科大学第一附属医院、广州呼吸健康研究所等在 EMI(Emerging Microbes Infections)上 发表了重组新冠疫苗异源加强对不同新冠病毒变异株中和效果的研究结果。研究显示,异源加强 (I-I-S)相比同源加强(I-I-I)可诱导产生更高的中和抗体滴度,在基于伪病毒的中和反应中 I-I-S 组诱导针对 Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda 变异株的中和抗体滴度分别是 I-I-I 组的 5.7 倍、4.7 倍、3.5 倍、6.8 倍、5.0 倍。

随着对接种方案研究的深入,我国也在此基础上不断调整优化疫苗接种策略。早在 2 月份国家卫 生健康委已经开始部署序贯加强免疫的接种,目前各地方都在积极开展序贯加强针的接种。公司的智克威得作为目前为数不多获批作为序贯加强针的疫苗和唯一的国产重组新冠病毒蛋白疫苗具 有较大的优势。此外,国际市场存在巨大需求,疫苗出口前景广阔。据统计,世界范围内基础免疫的全程接种率 为 60.03%,至少接种 1 剂次的比例为 65.72%。2022 年 5 月 22 日,世卫组织总干事谭德塞在第 75 届世界卫生大会开幕式上表示,目前全球只有 57 个国家的新冠疫苗接种率达到 70%,几乎都 是高收入国家。在低收入国家和地区,至少接种 1 剂次的人数占比仅为 16.2%,仍存在巨大缺口。

公司高度重视并提前布局新冠疫苗的海外出口,截至 2022/6/15,智克威得已在乌兹别克斯坦获 批注册上市,在印度尼西亚、哥伦比亚获批紧急使用,并在印度尼西亚获批作为异源加强进行接 种,海外市场空间广阔。

2.2.2、流脑疫苗+Hib疫苗

流行性脑脊髓膜炎(流脑)是由脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis,Nm)感染引起的严重传染病, 当 Nm 侵入血液和脑脊液时就会引发败血症和脑膜炎等疾病,且很可能会发生与之相关的永久性 后遗症(如脑损伤和四肢截肢)。流脑对儿童可造成更严重的后果,例如败血性休克及其并发症 (包括听力下降、癫痫发作、截肢和皮肤结疤)等,在5岁以下儿童中比在成年人中更常见,儿童流 脑的病死率约为 7.3%-9.0%。 中国曾是受流脑危害较为严重的国家,但随着疫苗的广泛接种,我国流脑的发病率已大大下降, 自 1990 年以来一直小于 1/10 万,2020 和 2021 年报告的病例数仅为 50 例和 63 例。

但近 20 年中,我国流脑血清群分布特征发生了数次显著变化。在 Nm 的 12 个血清群中,几乎所有 侵袭性脑膜炎球菌病是由 A、B、C、W135 和 Y 群感染引起的。1956-2002 年,从中国 22 个省 区分离的 922 株 Nm 中,A 群和 B 群菌株分别为 638 株(69.2%)和 254 株(27.5%),而 C 群 仅有 9 株(0.97%)。到 2006 年-2014 年、2015 年-2019 年两段时间内,占比最高的血清群分别 为 C 群(44.8%)和 B 群(36.1%)。流脑菌株血清型的变化主要由于流脑疫苗的接种和国家免 疫策略的优化调整,同时也为后续疫苗研发和免疫接种策略提供了方向。 目前,市场上的流脑疫苗主要分为多糖疫苗和结合疫苗。A 群多糖疫苗、AC 群多糖疫苗作为免疫 规划疫苗(I 类苗)占据较大市场份额,约占每年流脑疫苗批签发量的 70~80%,其中 AC 群多糖 疫苗批签发最多,2020 年批签发数量占所有流脑疫苗批签发总量的 62%。

流脑疫苗呈现结合替代多糖、多价苗替代单价苗的趋势。多糖疫苗抗原往往只能诱导体液免疫, 不能诱导细胞免疫、不产生免疫记忆,免疫保护的持久性较结合疫苗若,且对 2 岁以下脾脏边缘 区尚未完全形成的儿童效果较差。从世界范围来看,结合疫苗对多糖疫苗的替代是发展趋势,我 国是目前为数不多仍在婴幼儿基础免疫中使用多糖疫苗的国家。另外,随着 Y 群、W135 群菌株 血清群变多,ACYW135 群多糖疫苗签批也呈现递增趋势。公司自主研发的流脑疫苗矩阵已上市产品共 3 种,包括 AC 群多糖疫苗、AC 群多糖结合疫苗和 ACYW135 群多糖疫苗。其中,AC 群多糖疫苗因重新申请批签发,因此市占率较低,但仍有较大 成长空间;AC 群多糖结合疫苗、ACYW135 群多糖疫苗 2021 年市占率分别达 40%和 75%。公司 的流脑疫苗产品市场竞争力较强,贡献公司自营产品营收中的重要一部分。

此外,近年来 B 群流脑菌株已成为优势流行血清群。据统计 2015-2019 年报告流脑病例中 B 群占 比已达到 36.1%,位列所有血清群第一位。我国目前尚没有 B 群流脑疫苗上市,公司已前瞻性布 局优势血清群的变迁与多元化趋势,根据公司 2021 年报披露,重组 B 型脑膜炎球菌疫苗正处于 临床前研究阶段,预计在 2022-2023 年开展临床研究。 AC 疫苗可以与 Hib 疫苗联用呈三联苗,公司也储备有 Hib 疫苗、AC-Hib 疫苗等品种。 Hib 即流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae,Hib)是一种常见的条件致病菌,可分为荚膜型和无 荚膜型,荚膜型分为 a~f 六种血清型,其中 b 型流感嗜血杆菌(Hib)的致病力最强,可导致脑 膜炎、肺炎、败血症、会厌炎等多种严重疾病,主要发生于<5 岁特别是<2 岁的儿童。

Hib 疫苗可以有效地预防 Hib 相关侵袭性疾病。2013 年 WHO 更新关于 Hib 疫苗的立场文件,表 示在那些将 Hib 疫苗纳入免疫规划的国家中,Hib 相关的侵袭性疾病下降高达 90%。明确建议所 有成员国应将 Hib 疫苗纳入儿童免疫规划项目,无论是否有当地流行病学数据支持。 Hib 疫苗在我国仍为非免疫规划疫苗(II 类苗),接种率偏低但成长空间较大。这也导致了 Hib 疫苗在我国的覆盖率较低。据一项发表在柳叶刀上的最新研究估计,2017 年 Hib 疫苗在 1~59 月 龄的儿童中覆盖率仅为 33.4%且地域差异明显,覆盖率最高的是上海(75.8%),西部地区覆盖 率整体偏低仅为 26.2%。

未来 Hib 疫苗很有可能纳入国家免疫规划,具备较大的成长空间。 截至目前,在 WHO 的 194 个 成员国和地区中,中国是唯一未将 Hib 疫苗纳入免疫规划的国家,其中部分原因可能是缺乏足够 的卫生经济学证据,但 2021 年 8 月 11 日北京大学中国卫生发展研究中心方海教授团队在 BMC Medicine 发表了将 Hib 疫苗纳入国家免疫规划的成本效益分析,研究表明将 Hib 疫苗纳入国家免 疫规划,预计可在全国范围内每年预防约 2700 例 5 岁以下儿童死亡(减少 92%)和 235700 例 5岁以下儿童 Hib 疾病(减少 93%),在概率敏感性分析中,Hib 疫苗在全国范围内具有成本效益 的概率为 64%。如果未来 Hib 疫苗纳入国家免疫规划,接种率有望快速提升。

从批签发数据来看,Hib 疫苗由于是二类苗、整体趋势较为稳定,每年批签发量在 1000 万支左右。 公司的 Hib 疫苗近年来增长迅速,到 2021 年全年批签发数量 310.5 万支,市占率估算约达到 34%。此外,多联苗替代单联苗的趋势也逐渐显现。随着计划免疫规模的不断扩大,需接种疫苗的种类 越来越多,新生儿的接种时间表也变得更加拥挤,因此可预防多种疾病的联合疫苗是未来发展的 趋势。目前国内已上市的联苗主要有三联苗(AC-Hib)、四联苗(DTaP-Hib)和五联苗(DTaPHib-IPV)。公司 AC-Hib 三联苗为市场独家产品,正在积极研发申请再上市。自从 2019 年公司 AC-Hib 三联 苗未获得再注册,市场上已无 AC-Hib 联合疫苗。公司最新研发的冻干 AC-Hib 三联苗目前已处于 pre-NDA 阶段,预计需 1-2 年时间或可重新上市。

2.2.3、结核产品矩阵

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病,结核杆菌可能侵入人体全身各种器官,但主要侵犯 肺脏,称为肺结核病。结核病是全世界由单一致病菌引致死亡人数最多的疾病,对全球的公共卫 生造成严重威胁,根据世界卫生组织《2021 全球结核病报告》估算,2020 年全球新发结核病患 者 987 万,150 万人死于结核病(包括 21.4 万 TB/HIV 双重感染患者),我国新发结核病患者数 为 84.2 万,仅次于印度,居全球第二位。 国内结核病防治形势仍然严峻,肺结核发病人数连续几年维持在 70 万人左右。 从防治手段来看,一级预防主要为接种疫苗,目前接种卡介苗对婴幼儿高致死性结核脑膜炎和粟 粒性肺结核具有很强的保护作用,其保护效力在 15 年左右,且不可复种延长免疫保护期。成年人 目前仍没有合适的上市疫苗可以预防,因此全球正在加速研发新型结核疫苗,相关需求和潜力空 间极大。

二级预防主要是结核病细菌学筛查,有效发现并区分结核潜伏感染人群和结核病人,这也是国内 结核病防治的重点。世界卫生组织估计全世界有 1/4 人口感染了结核分枝杆菌、中国有 1/3 人口感 染,人口数量庞大,这部分结核感染者有 5%会在近期发展成为活动性结核病人,剩余 95%为结 核潜伏感染人群(LTBI),大概 5%-10%的潜伏感染者会在远期发展成为活动性结核病人,且在结核高危人群中发病率更高。因此提高结核潜伏感染人群筛查尤为重要,目前主要方式包括 TST (结核菌素皮肤测试)、IGRA(γ-干扰素释放试验)、抗原抗体检测、公司的宜卡产品等。

三级预防主要预防结核潜伏感染发展为活动性结核病,其中包括化学预防和免疫预防。化学预防 主要是联合用药,其中包括异烟肼、链霉素、利福平等,但易引起较多不良反应,联合用药治疗 需要坚持 6 个月以上,患者临床依存性较差;免疫预防主要是公司自主研发的注射用母牛分枝杆 菌(微卡),这也是全球第一个用于 LTBI 免疫预防的生物制剂,也是 WHO 在《结核病研究与发 展战略》中推荐的唯一免疫制剂,具有安全性好、保护效果稳定、疗程短等优势,对潜伏结核感 染防控具有重要价值。而且结核病患者易产生耐药性,治疗难度大,因此预防性治疗意义重大。

国内防治结核病压力仍然较大,2019 年国家推出《遏制结核病行动计划(2019-2022 年)》,提 到将结核病发病率进一步降至 55/10 万以下,死亡率维持在较低水平(3/10 万以下)。从早发现、 早治疗、控制传染源、减少结核杆菌发病率来看,防治任务突出强调重点人群的主动筛查,这对 于积极控制结核杆菌潜伏感染、防治病菌传播有重要意义。重点人群包括病原性阳性患者的密切 接触者、65 岁以上老年人、糖尿病患者、艾滋病病毒感染者或患者等,另外强化对学校结核病防 治筛查,有条件的地区将结核病检查列为新生入学体检和教职工入学体检的检查项目,提高检查 比例,此外,进一步加强推动流动人口的结核病防治工作。

公司率先推出“微卡+宜卡”预防用解决方案,其中宜卡可以通过皮试反应诊断结核杆菌感染, 而微卡是全球首个针对 LTBI 的预防性生物制品,可预防潜伏感染人群发生肺结核疾病。结核潜伏 感染人群数量庞大,全人口筛查仍有压力,首先需要加强对重点高危人群的筛查,并对筛出人群 配合免疫性治疗,“微卡+宜卡”需求空间大。 假设:1)重点人群主要为入学新生、糖尿病、HIV 感染病例及65岁以上老年人,人口增速按照 全人口自然增长估计; 2)宜卡渗透率的学生普及渗透快于其他重点人群;阳性人数按照 25%阳性率估计; 3)微卡治疗渗透率 2022-25 预计为10%/12%/14%/15%;价格按照目前中标价格估算。

此外,公司还有 3 款结核矩阵新产品在研,处于临床 I 期或 II 期,分别为:结核菌素纯蛋白衍生 物(BCG-PPD)、可与宜卡联合使用以区分不同人群;新一代成人卡介苗,针对未感染结核杆 菌的成人预防结核病;冻干重组结合疫苗(AEC-BC02),可以作为卡介苗的加强免疫疫苗。目 前,公司两款上市产品+三款在研产品,共同组成公司结核病防治矩阵,构建了肺结核“诊断-预 防-治疗”体系。从整个预防用疫苗竞争格局来看,目前尚未有成人预防结核疫苗上市,微卡的推出为 LTBI 患者提 供预防选择,市场仍然呼唤新一代卡介苗上市。全球均在加速研发新型结核疫苗,公司整个结核 矩阵布局走在行业前列。

2.2.4、待上市现金牛品种:流感疫苗和人二倍体狂犬疫苗

流感疫苗和狂犬疫苗是较为成熟的两个品种,下游需求刚性稳定。公司流感疫苗和人二倍体狂犬 疫苗或即将上市,相关疫苗签发有望占据一定份额,贡献新的现金流增长来源。 流感疫苗主要是用来预防由甲、乙、丙三型流感病毒分别引起的一种呼吸道疾病。由于流感病毒 易变异、传染性强、人群普遍易感、发病率高,历史上曾在全球引起多次暴发性流行,而流感疫 苗接种是目前控制流感流行最有效的方式,接种疫苗的最佳时机在每年冬春流行季节开始前,并 且在流感开始后接种也有预防效果。目前我国多个地区正在陆续开展重点人群流感疫苗免费接种 政策,如北京市、上海市、深圳市、郑州市、新乡、绍兴、台州等市,并呈现逐年增加的趋势, 未来有望实现对重点接种人群的更多覆盖。

从国内批签发来看,流感疫苗的批签发与大范围流感疫情和公众接种意愿相关,如 2010年全球甲 型 H1N1 流感疫情和 2019 年新型冠状病毒肺炎疫情,之后都迎来了签批高峰,2021 年由于新冠 疫苗大范围接种降低了流感疫苗接种意愿,后续有望逐步恢复。 同其他疫苗类似,流感疫苗市场呈现出四价替代低价的趋势,同时相关参与企业较多,格局较为 分散。公司流感疫苗和四价流感疫苗均已完成临床试验、或即将上市,作为疫苗板块龙头企业, 公司产品力和渠道力都已得到验证,有望占据一定的市场份额。

狂犬疫苗主要用于预防病毒性人畜共患病-狂犬病,狂犬病病死率接近 100%,因此被健康状况不 明的动物咬伤抓伤者需尽快注射狂犬疫苗,预防狂犬病。受萌宠经济发展和狂犬病高致死率驱动, 狂犬病疫苗需求稳定提升且刚性明显。从国内批签发来看,我国人用狂犬疫苗批签发量近年来保 持在 5000 万支以上,2021 受新冠疫苗接种压力和批签发压力有所下滑,预计后续有望恢复。 人二倍体狂犬疫苗替代趋势已经显现。目前国内仍以二代 Vero细胞基质狂犬疫苗为主,地鼠肾细 胞和一代鸡胚细胞基质狂犬疫苗逐渐退出市场,而人二倍体狂犬疫苗(HDCV)逐渐因副反应较 少、中和抗体产生更快、抗体应答更优而受到关注。欧美发达国家狂犬疫苗主要以 HDCV 为主, 国内随着生产厂商增多有望不断替代 Vero 细胞狂犬疫苗,成为主流狂犬疫苗品种。

从行业格局来看,狂犬疫苗参与企业较多,但人二倍体狂犬疫苗目前仅康华生物一家获批上市, 在研管线较少,康泰生物已申请药品注册,公司的人二倍体狂犬疫苗已取得临床 III 期试验总结报 告,预计上市后将会占据一定份额。此外成都所的狂犬病疫苗(2BS)疫苗也处于临床 III 期,辽 宁成大进入临床 I 期,短期竞争格局良好,率先上市的产品有望尽早享受行业趋势。

盈利预测

我们对公司 2022-2024 年盈利预测做如下假设: 1) 公司收入的增长主要来自于两部分,一是代理产品尤其是 HPV 疫苗和五价轮状病毒疫 苗的持续快速增长,行业景气度高且为独家品种,公司与默沙东合作关系稳固,代理 业务持续增长,预计 2022-24 年增速分别为 63.3%/11.0%/10.2%;二是自研产品中预 计新冠疫苗相较 2021 年接种高点有所下滑,但加强针接种和出海提供一定增长支撑, 非新冠自研产品逐渐发力,预计流脑+Hib 疫苗矩阵保持稳健增长,微卡+宜卡的结核矩 阵开始放量,同时自研 23 价肺炎多糖、流感裂解、人二倍体狂犬疫苗或即将上市,贡 献新的增长点,预计 2022-24 年增速分别为-74.0%/0.3%/19.5%。

2) 公司 22-24 年毛利率分别为 33.1%,32.8%和 33.1%。公司自研产品毛利率较高,新冠 产品毛利率 2022 年起相对较低,代理产品毛利率更低,随着产品营收结构稳定,毛利 率相对保持稳定。 3) 公司 22-24 年销售费用率为 5.50%,5.48%和 5.44%,管理费用率为 0.98%,1.02%和 1.06%,研发费用率为 2.11%,2.29%和 2.45%,保持相对稳定。

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精选报告来源:【未来智库】系统发生错误

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